所有哺乳動物細胞都需要現成的鈣離子供應來執行各種功能,如神經傳遞,肌肉收縮,激素釋放或免疫反應。因此,細胞通過將鈣儲存在稱為內質網或ER的細胞內水池網路中來保護自己免受災難,這是至關重要的。然後,由於細胞作為日常生活的一部分失去鈣,細胞膜中的通道開放,允許鈣從外部流入,重新填充ER儲備並維持鈣驅動的細胞功能。

La Jolla免疫學研究所(LJI)研究人員Patrick Hogan博士和Aparna Gudlur博士最近發表了兩項研究 – 一篇論文於今年年初出現在Cell Reports上,另一篇發表在2018年10月31日的Nature Communications雜誌上 – – 報告一種名為STIM1的鈣敏感蛋白如何發出信號表明是時候開始進行鈣回收,然後將這一信息傳遞給其伴侶鈣通道ORAI。這項工作為在免疫系統中操縱異常鈣信號傳導的新方法奠定了基礎,特別是在自身免疫或炎症疾病的背景下。

「我們已經知道,十年間,當ER鈣水平下降時,STIM1蛋白質向質膜移動以打開ORAI通道,」信號與基因表達分部教授Hogan說。「我們最近的工作顯示了STIM機制在分子水平上的作用。理解這些機制至關重要,因為鈣對於一整套免疫反應非常重要。」

所述細胞報導揭示STIM1蛋白如何伸長,因為它從靜止切換到激活狀態時,鈣儲備下降。STIM1是一種橫跨ER壁的跨膜蛋白:一端在保留區內探測到鈣感應試紙條尾巴; 在一個靜止的,充滿鈣的狀態下,另一隻手從ER突出,但仍然隱藏在ER壁上,與點在細胞膜上的休眠ORA1通道脫離接觸。

該小組通過構建和測試培養細胞中遺傳修飾的STIM1蛋白的行為來確定鈣水平下降時會發生什麼。分析表明,傳感器尾部的鈣損失導致STIM1蛋白對的跨膜區域在ER壁內拉到一起,促使外臂向細胞膜延伸。這種形狀變化使得STIM1足夠接近ORAI通道以伸出並打開它們,使鈣流回細胞。

「第一篇文章展示了STIM1如何通過結構變化與質膜中的通道蛋白進行通信,」Hogan說。「我們的最新論文將這一過程推遲了一步,揭示了ER內部的鈣流失如何引發這種變化。」

簡而言之,最近的論文主要關注STIM1鈣傳感量油尺的工作原理。以前,蛋白質化學家發現,ER內部的鈣與STIM1尾部的結構基序結合,稱為「EF-手」,並提出當手空時,STIM1激活ORAI。Hogan實驗室的講師Gudlur和新論文的第一作者解釋說,它並不那麼簡單。「我們現在報告說,多種鈣不僅與EF-hand結合,還與STIM1 ER結構域中的其他位點結合,並且這些位點彼此依賴,」她說。「這修改了STIM1如何被激活的概念。」

不僅如此,但根據Hogan的說法,人們普遍認為,鈣離解會導致ER內部的STIM1的試紙狀區域顯著展開並呈現混亂結構,這是ORAI激活所必需的無序性。「我們現在表明,當ER中的鈣含量低時,這個區域不會展開,而是獲得一種新穎但穩定的結構,有利於與ORAI通道的相互作用,」他說。「這很重要,因為這意味著相互作用可能成為抑制因素的目標。」

事實上,製藥公司已經開始尋求開發阻斷ORAI鈣通道的藥物,作為阻止自身免疫疾病或急性胰腺炎等炎症性疾病中鈣依賴性免疫反應的手段。一些ORAI阻斷藥物目前處於I期和II期臨床試驗中,迄今為止似乎無毒。但他們的治療潛力仍然未知。

在兩項研究中都起主導作用的Gudlur推測,開發直接ORAI / STIM1阻斷劑作為治療方法可能只是一個初始步驟,因為這兩種蛋白質在許多細胞類型中都很常見。「將ORAI通道定位為僅在某些細胞中阻斷過量鈣信號的方法可能需要更高的特異性,」她說。「我們的工作是識別能夠調節ORAI / STIM1活性的細胞特異性因子的第一步。一旦找到它們,就需要針對這些因子的藥物篩選。」

Hogan同意藥物發現建立在探索的基礎之上。「進行基礎研究的人必須檢查基本的細胞過程,」他說,並指出在發現免疫檢查點蛋白CTLA4和FDA批准免疫檢查點封鎖作為治療黑色素瘤之間已經過去了20多年。(註:在這次採訪四天後,霍根命名的「發現者」被授予2018年諾貝爾生理學和醫學獎)。「如果你不修補細胞的基礎知識,你就永遠不會前進。我們並不總是知道治療的來源。」